Tratamentul cancerului mamar invaziv operabil – În această categorie se includ cancerele mamare în stadiile I, II şi o parte din stadiile IIIA (T3N1M0).
Evaluarea si Tratamentul cancerului mamar invaziv operabil
Bilanţul preterapeutic la pacientele cu cancer mamar invaziv operabil include pe lângă examenul clinic investigaţii imagistice şi de laborator pentru excluderea prezenţei leziunilor secundare. Se recomandă efectuarea de mamografie şi ecografie mamară bilaterală la toate pacientele. RMN mamar, scintigrafia osoasă, evaluările imagistice abdominale şi/sau toracice au următoarele indicaţii:
1) RMN de sân:
a) metastază ganglionară axilară de carcinom mamar confirmată histologic sau boală Paget a mamelonului, dar fără tumoră primară identificată (Tx-N1-3) – pentru identificarea tumorii primare
b) cancer mamar confirmat, dar cu extensia incertă a bolii – pentru stabilirea extensiei locale şi identificarea unei eventuale boli multicentrice
c) înainte şi după tratamentul neoadjuvant – pentru a evalua răspunsul şi aprecierea oportunităţii exciziei limitate
2) scintigrafie osoasă:
a) simptome specifice sau creşterea FAL
b) substadiul T3-N1-M0
3) evaluare imagistică a abdomenului (CT, RMN, ecografie):
a) teste funcţionale hepatice anormale
b) simptome abdominale
c) anomalii abdominale depistate la examenul fizic
d) stadiul T3-N1-M0
4) evaluare imagistică a toracelui – indicată când există simptomatologie pulmonară
5) PET sau PET/CT – nu se recomandă pentru stadializarea acestor paciente din cauza ratei mari de rezultate fals negative sau fals pozitive, senzitivităţii reduse în detectarea leziunilor < 1 cm, a celor low grade sau a invaziei ganglionare axilare.
Tratamente locoregionale
Chirurgia cancerului mamar invaziv operabil
Tratamentul chirurgical constă în: chirurgia conservatoare de organ (rezecţia tumorală largă cu limfadenectomie axilară completată ulterior cu radioterapia) sau mastectomia radicală modificată. Cele două opţiuni sunt cu valoare egală în ce priveşte supravieţuirea, dar controlul local este inferior cu circa 8 – 10% în cazul tratamentului conservator.
Chirurgia conservatoare înseamnă excizia locală largă a tumorii (sectorectomie sau cadranectomie mamară cu margine liberă peritumoral de minim 1 cm – macroscopic) asociată cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I şi II (pentru stadializarea morfopatologică corectă a axilei este nevoie de examinarea a cel puţin 10 ganglioni). În postoperator se va asocia obligatoriu iradierea sânului restant.
Contraindicaţiile absolute ale chirurgiei conservatoare asociată cu radioterapie:
– existenţa a două sau mai multe tumori situate în cadrane diferite sau prezenţa de microcalcificări difuze cu aspect malign; CDIS extensiv;
– o iradiere a regiunii pectorale în antecedentele personale, la o doză care cumulată cu doza postoperatorie necesară de 50 Gy ar duce la o doză totală inacceptabilă (> 70 Gy);
– prezenţa unei sarcini, mai ales în primele 6 luni;
– persistenţa marginilor pozitive după mai multe încercări rezonabile de chirurgie conservatoare;
– carcinomul mamar inflamator;
– tumori mari (> 4 cm), mai ales în sâni mici, dacă nu se intenţionează administrarea de terapie neoadjuvantă;
– dorinţa pacientei.
Contraindicaţiile relative ale chirurgiei conservatoare asociată cu radioterapie :
– localizarea retro-areolară;
– prezenţa mai multor tumori macroscopice în acelaşi cadran sau a unor microcalcificări cu semnificaţie incertă;
– existenţa unor margini pozitive ale piesei de rezecţie chirurgicală, în situaţia în care o nouă excizie ar compromite rezultatul cosmetic al intervenţiei.
Aceste situaţii, cu raport dimensional tumoră/sân nefavorabil, în care o excizie largă a tumorii (oncologic satisfăcătoare, cu margini libere) ar conduce la un rezultat cosmetic inacceptabil, constituie contraindicaţii relative ale chirurgiei conservatoare deoarece păstrarea unei părţi importante din glanda mamară este totuşi posibilă cu ajutorul tehnicilor de reconstrucţie parţială a sânului derivate din chirurgia plastică: mamoplastii, mini-lambou de latissimus dorsi, tehnici de remodelare şi reumplere a ţesutului mamar (= chirurgia oncoplastică).
– existenţa unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos (fibroză severă a sânului după radioterapie);
– existenţa unui sân mare, cu ptoză de gradul III la care reproductibilitatea poziţiei pe masa de iradiere şi omogenitatea dozei nu pot fi asigurate.
Nu sunt contraindicaţii ale chirurgiei mamare conservatoare asociată cu radioterapie
– adenopatii axilare palpabile sau metastatice confirmate;
– cancerul mamar bilateral sincron sau metacron;
– retracţia tegumentului, mamelonului sau a glandei mamare;
– antecedente familiale de cancer mamar;
– un risc mare de metastaze la distanţă.
Mastectomia radicală modificată (MRM) înseamnă extirparea completă a glandei mamare, cu areolă, mamelon, grăsimea perimamară, fără muşchii pectorali, asociată cu evidare ganglionară axilară – nivelele I şi II. Nivelul III se rezecă în cazul în care intraoperator se evidenţiază adenopatii sugestive pentru invazie metastatică macroscopică la nivelele I – II).
Evaluarea histopatologică a ganglionului santinelă
În mod opţional, în instituţiile medicale în care există condiţiile şi experienţa necesare (centre cu expertiză în domeniu), limfadenectomia axilară de nivel I şi II poate fi înlocuită cu biopsia ganglionului santinelă. În cazul în care acesta este pozitiv se recomandă însă o limfadenectomie a nivelelor I şi II.
Biopsia ganglionului santinelă nu este indicată în următoarele situaţii:
– în cazurile în care sunt ganglioni axilari palpabili
– în cazurile de tumori T3 sau T4
– în tumori multicentrice
– înaintea exciziei axilare largi sau a biopsiilor excizionale
– după reconstrucţie mamară sau implantarea de proteză
– în sarcină sau lactaţie
– după tratament sistemic neoadjuvant în afara trialurilor clinice
Tot ca o opţiune legată de mastectomie trebuie menţionată reconstrucţia mamară. Ea poate fi luată în discuţie în toate cazurile de MRM (mastectomie radicală modificată) sau MS (mastectomie simplă). Reconstrucţia mamară nu are impact asupra riscului de recurenţă sau asupra supravieţuirii, dar îmbunătăţeşte calitatea vieţii. Decizia de reconstrucţie este în funcţie de: preferinţele pacientei, statusul fizic, istoricul de fumătoare, comorbidităţi, planul de iradiere şi experienţa echipei de chirurgi. Reconstrucţia mamară poate fi imediată (în aceeaşi şedinţă operatorie cu mastectomia) sau tardivă (la mai mult timp de la terminarea tratamentului oncologic).
Contraindicaţiile reconstrucţiei mamare imediate sunt: necesitatea radioterapiei postoperatorii, stadiul avansat al bolii. În cazul pacientelor care solicită reconstrucţia mamară imediată, opţiunile tehnice sunt mastectomia cu conservarea tegumentului (skin-sparing) sau mastectomia cu conservarea areolei şi mamelonului (nipple-sparing), tehnici care permit obţinerea celor mai bune rezultate cosmetice, fără a influenţa ratele de recidivă locală.
Mastectomia radicală Halsted (extirparea completă a sânului, cu areolă, mamelon, grăsimea perimamară, cu muşchii pectorali mare şi mic, asociată cu evidarea completă a axilei, inclusiv nivelul III) nu mai are nici o indicaţie astăzi şi nu trebuie practicată nici de necesitate din cauza sechelelor pe care le induce.
Radioterapia cancerului mamar invaziv operabil
Iradierea sânului după intervenţia chirurgicală conservatoare este tratament standard. Se face cu aparatură de iradiere cu energii înalte (accelerator linear sau cobalt) pe 2 câmpuri tangenţiale opuse. În centrele dotate corespunzător simularea se face cu ajutorul tomografiei computerizate cu simulare virtuală şi planul de tratament este computerizat astfel încât distribuţia dozei în volumul ţintă să fie omogenă, cu doze minime în organele la risc (cord, plămân
În centrele insuficient dotate simularea şi planul de tratament se fac convenţional.
Iradierea peretelui toracic post mastectomie radicală se recomandă pentru pacientele cu: tumoră mai mare de 5 cm, mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi, ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i) dar cu efracţie capsulară, margine de rezecţie pozitivă sau la distanţă mai mică de 1 mm faţă de tumoră. (Marginile de rezecţie sunt considerate ca inadecvate dacă sunt sub 1 mm şi adecvate dacă sunt peste 10 mm. Marginile de rezecţie cu valori între aceste două limite sunt incerte şi se vor lua în calcul şi alţi factori de risc pentru recidivă
Iradierea peretelui toracic şi a sânului este opţională în caz de 1 – 3 ganglioni pozitivi.
Iradierea ganglionilor regionali: în carcinoamele invazive se iradiază sânul sau peretele toracic şi zona supraclaviculară dacă există mai mult de 4 ganglioni pozitivi sau dacă există ganglioni pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases).
Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare şi mamare interne este standard pentru toate cazurile cu invazie la acest nivel. Pentru cazurile cu ganglioni axilari neinvadaţi se iradiază ganglionii mamari interni când tumora primară este mai mare de 2 cm, a fost situată central sau în cadranele interne sau când există semne clinice sau imagistice de interesare ganglionară mamară internă.
Radioterapia postoperatorie se începe imediat după cicatrizarea plăgii operatorii. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia adjuvantă se poate face secvenţial, după terminarea curelor de chimioterapie. În cazul unor factori de risc multipli pentru recidivă, se poate administra concomitent, intercalată între administrările de citostatice. La pacientele cu margini de rezecţie pozitive sau inadecvate, dacă re-excizia nu este posibilă, radioterapia se poate administra înaintea chimioterapiei.
Iradierea parţială a sânului este indicată numai pentru pacientele cu risc redus de recidivă sau în cadrul unor studii clinice. [B] Se utilizează iradiere externă conformaţională sau brachiterapie. Volumul ţintă include patul tumoral şi o margine de 1 cm în cazul iradierii cu electroni şi 2 – 2,5 cm în iradierea cu fotoni
Iradierea intraoperatorie cu fotoni sau electroni în fracţie unică se poate utiliza în centrele cu expertiză şi dotare corespunzătoare. Este indicată în iradierea parţială a sânului în intervenţiile conservatoare.
Tratamentul adjuvant
Strategia terapeutică se elaborează în funcţie de:
1. estimarea sensibilităţii tumorii la tratamentul hormonal
2. riscul de recidivă
Pacientele cu tumori considerate endocrin responsive au următoarele indicaţii:
– tratament adjuvant hormonal
– sau o combinaţie de chimio şi hormonoterapie.
Pacientele cu status incert al receptorilor hormonali au indicaţie de hormono şi chimioterapie.
Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiază de hormonoterapie dar au rezultate superioare în urma chimioterapiei.
În stabilirea deciziei terapeutice se ia în calcul beneficiul potenţial, efectele secundare posibile şi preferinţa pacientei.
Chimioterapia (CHT) adjuvantă este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc intermediar sau crescut. Iniţierea hormonoterapiei cu tamoxifen se face după încheierea chimioterapiei adjuvante. Inhibitorii de aromatază se pot administra fie concomitent cu chimioterapia fie secvenţial după chimioterapie. Tamoxifenul se poate administra atât în pre cât şi post menopauză.
Terapia sistemică adjuvantă la femeile peste 70 de ani se individualizează în funcţie de comorbidităţi şi statusul de performanţă.
Chimioterapia adjuvanta
Chimioterapia adjuvantă se asociază cu scăderea riscului anual de recădere şi a riscului anual de deces la pacientele în pre şi post menopauză.
Chimioterapia adjuvantă se utilizează mai ales la pacientele cu risc intermediar şi risc crescut.
Regimuri de chimioterapie adjuvantă
– FAC/CAF (Fluorouracil/Doxorubicin/Ciclofosfamida)
– FEC/CEF (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)
– CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)
– AC urmat de Docetaxel la 3 săptămâni
– AC urmat de Paclitaxel la 3 săptămâni
– EC (Epirubicin/Ciclofosfamida)
– A urmat de T urmat de C (Doxorubicin urmat de Paclitaxel urmat de Ciclofosfamida) la 2 săptămâni cu suport G-CSF
– FEC urmat de T (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida urmat de Docetaxel)
– Dose-dense AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel la 2 săptămâni
– AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel săptămânal
– TC (Docetaxel/Ciclofosfamida)
– AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida)
Regimuri de chimioterapie cu Trastuzumab:
Regimuri preferate:
– AC urmat de T + Trastuzumab (Doxorubicin/Ciclofosfamida urmat de Paclitaxel concomitent cu Trastuzumab)
– TCH (Docetaxel/Carboplatin/Trastuzumab)
Alte regimuri adjuvante:
– Docetaxel + Trastuzumab urmat de FEC (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)
– Chimioterapie urmată de Trastuzumab secvenţial
– AC urmat de Docetaxel + Trastuzumab
Hormonoterapia adjuvanta
Pacientele cu tumori ER şi/sau PR pozitive indiferent de vârstă, statusul limfoganglionilor axilari, sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indicaţie de hormonoterapie adjuvantă. De asemenea au indicaţie de hormonoterapie pacientele cu status endocrin incert.
Menopauza presupune una dintre următoarele situaţii:
– ooforectomie bilaterală în antecedente
– vârsta peste 60 ani
– vârsta sub 60 ani şi perioada amenoreică de peste 12 luni în absenţa chimioterapiei, administrării de tamoxifen, toremifen sau a supresiei ovariene şi nivele FSH şi estradiol în limite de menopauză
– la paciente sub 60 de ani cu tratament cu tamoxifen sau toremifen valorile FSH şi Estradiol în limitele menopauzei.
Statusul menopauzal nu se poate determina la pacientele aflate în tratament cu agonişti sau antagonişti LH-RH. În cazul amenoreei instalate după chimioterapie, funcţia ovariană poate fi încă prezentă. În aceste cazuri este necesară determinarea repetată a valorilor FSH şi Estradiolului pentru stabilirea statusului menopauzal dacă se doreşte administrarea de inhibitori de aromatază.
Efectele secundare ale Tamoxifenului şi Inhibitorilor de aromatază sunt: bufeurile, transpiraţiile nocturne şi uscăciunea mucoasei vaginale. În plus inhibitorii de aromatază au efecte secundare musculo-scheletale iar tamoxifenul se asociază cu evenimente tromboembolice şi inducerea unui cancer endometrial. Femeilor ce primesc inhibitori de aromatază li se indică suplimente de calciu şi vitamina D. Rolul administrării adjuvante a bifosfonaţilor este încă incert. [II, B]
Hormonoterapia la pacientele în postmenopauză
În postmenopauză sunt indicaţi tamoxifenul (TAM) şi inhibitorii de aromatază (IA). Durata tratamentului hormonal general acceptată este de 5 ani. Recent s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau continuarea tratamentului cu IA după 5 ani de tamoxifen aduce beneficii suplimentare.
Hormonoterapia la pacientele aflate în premenopauză:
Standardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combinaţia tamoxifen +/- inhibiţie ovariană. Folosirea supresiei ovariene ca unică metodă de tratament poate fi luată în considerare dacă pacienta doreşte prezervarea fertilităţii. Supresia funcţiei ovariene se poate realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu există consens în ceea ce priveşte durata tratamentului cu analogi GnRH. Studiile clinice au evaluat LH-RH agonişti timp de 3 – 5 ani. Folosirea în adjuvantă a combinaţiei GnRHA cu inhibitori de aromatază (IA) la pacientele în premenopauză nu este indicată în afara trialurilor clinice.
